西元前122年（元狩元年），張騫出使西域回到長安，據大夏（今阿富汗）有從身毒（今印度）運來、蜀地出產的柞布和筇杖斷定，其間必有道路可行，即後來的蜀身毒道。漢武帝隨即遣使到西南夷（今雲南及鄰近地區）四處尋求道路。其中的一批使臣王然于、柏始昌、呂越人等到達滇池地區居留一年多的時間，在“滇”部落的首領嘗羌的幫助下尋找西去的道路，後在今祥雲縣西境九鼎山和紅崖坡一帶（雲南驛以西約三十公里）受到“昆明”等部落的阻撓，望昆明池（今洱海）和彩雲而返。是為“彩雲南現”的典故。
對“西南夷”地區的深入瞭解，加強了漢武帝大舉開發“西南夷”、打通蜀身毒道的決心。西元前120年（元狩三年），漢武帝以夢中“彩雲南現”、預示開拓“西南夷”的天降祥瑞，作為最高國務會議的決策，並在長安城西南開鑿“昆明池”，“以習水戰”，準備出兵“西南夷”地區。這就是後來孫髯翁撰昆明大觀樓長聯中“漢習樓船” 的典故，也是歷代都城包括北京城“昆明池”的來歷。西元前109年（元封二年）漢武帝徵發巴蜀地區的士卒，先征服滇池東北面的勞浸、靡莫等部落，大兵臨滇，滇王降伏。漢廷以滇王故地為中心，設置益州郡（郡治滇池縣，今昆明市晉寧縣），轄包括雲南縣在內的24縣，均在今雲南境內。郡縣制度的推行，推動了雲南各族的社會發展，帶來了內地一些先進的生產技術、文化和生產關係。雲南一詞開始了兩千多年作為地理名詞和行政區劃名稱的歷史。雲南驛也因雲南縣故地成為最早叫雲南的地方，是為“雲南之源”，當地人稱“小雲南”。 除雲南縣外，三國兩晉南北朝時期沿襲雲南郡的設置西元225年（建興三年），吳蜀恢復聯盟，蜀魏也相安無事，諸葛亮在南中諸郡叛亂將近三年之後，下決心親征南中。這就是家喻戶曉的諸葛亮“七擒孟獲”、安定南中的故事。南中叛亂的迅速平定進一步鞏固了蜀國的立國基礎，諸葛亮把南中五郡調整為七郡，其中從建甯郡（原益州郡）中劃出弄棟（今姚安），從永昌郡劃出葉榆（今大理）、邪龍（今巍山）、雲南（今祥雲）三縣，從越西郡中劃出遂久（今麗江）、姑複（今永勝）和青蛉（今大姚）三縣，合七縣設立新郡—雲南郡（郡治雲南縣，今雲南驛），以南中大姓呂凱為雲南郡太守。是為雲南一詞繼雲南縣之後作為更高一級行政區劃的名稱。西元271年（泰始七年），晉王朝把南中四郡（建甯、雲南、永昌和興古）從益州（成都）分劃出來，設立寧州。西元279年，晉滅吳統一全國後，甯州成為全國19個州之一，也使雲南地區單獨成為中央直轄的一個大行政區。唐代雲南地區為地方政權南詔國控制，同唐王朝時戰時和，同吐蕃也是時和時戰，都對全國產生了深遠的影響。保持唐詔聯盟，共拒吐蕃，是當時的長期國策。唐詔天寶戰爭，是天寶盛世結束和唐王朝衰落的標誌。雲南驛北控成都，東制昆明，為咽喉要地，南詔國先後在這裡設置了雲南節度使、城、賧、州等軍政機構。宋代雲南地區為地方政權大理國控制，沿襲前代在雲南驛的軍政設置。宋王朝為了抵禦北方的遼、金、西夏和蒙古，在西南地區開展茶馬互市，設立榷場，以內地的茶葉、布匹等物資換取戰馬，滇西地區能負重、用於運輸的雲南小種馬尤其受到歡迎。茶馬古道貿易和運輸的興起造就了雲南驛此後一千多年的商業繁榮。 西元794年（貞元十年）袁滋代表唐王朝冊封南詔王異牟尋，記錄了到達雲南城時的盛況。茶馬古道的起源于唐代，宋代達到鼎盛，以宋代交易量最大的兩種大宗商品——西藏輸入的茶葉，內地輸入的馬匹而得名。後世泛指滇川藏之間或者中國西南和東南亞、南亞之間的馬幫運輸路線。雲南省是雲南行中書省或雲南行省的簡稱，始於元代。1253年（宋寶佑元年、元憲宗三年），忽必烈帥大軍抵金沙江，“乘革囊及筏以渡”，破大理城（是為元跨革囊的典故）。次年，破押赤城（今昆明）擒大理國王段興智。1256年（元憲宗六年），大理國王段興智獻給蒙哥大理地圖，並為蒙古在雲南的統治和繼續平定大理各部出謀劃策。蒙哥大喜，命段氏為大理總管（終元之世，段氏世襲大理總管，傳11世。這也是金庸武俠小說段王爺故事的來歷）。元庭遂平定雲南，後在大理國行政區劃的基礎上，建立19個萬戶府，下設千戶、百戶，實行蒙古貴族的軍事統治，為後來建立雲南行省奠定了基礎。1273年（至元十年），忽必烈為了改變雲南長期得不到穩定的局面，在親信大臣中挑選了回回人賽典赤詹思丁主持雲南行政，要他以“謹厚”的方針，把雲南的局勢穩定下來。1274年（至元十一年），賽典赤來到雲南著手建立行省，並任雲南行省平章政事，以信且日為大理總管。1276年（至元十三年），賽典赤把軍事統治時期的萬戶、千戶和百戶，改為路、府、州、縣，正式建立雲南行中書省，並把行政中心從大理遷到中慶（今昆明）。1279年（至元十六年）賽典赤詹思丁死于任上，次年忽必烈調其子納速剌丁為雲南行中書省右丞。 1284年納速剌丁升任平章政事後，進一步集中行省軍政權力，完善行政、軍事和司法，同時“開雲南驛路”，
